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免疫治疗为患者带来更长生存的同时，irAE的问题也愈加重要。
近年来，针对程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）/细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的免疫检查点抑制剂（ICI）成为肿瘤治疗领域的新兴疗法，显著改善了肿瘤患者的生存预后及生活质量。然而，以疗效好、不良反应较少著称的免疫治疗仍不可避免地为部分患者带来了免疫相关不良反应（irAE）。
What-免疫治疗是什么？
首先，在了解irAE之前，免疫治疗是什么呢？与常规治疗手段不同的是，肿瘤免疫治疗针对的对象主要是人体的免疫细胞，正常情况下，当肿瘤细胞侵袭机体健康组织时，免疫系统可以根据它们表面所表达的肿瘤相关抗原来识别和消除它们，然而，肿瘤细胞能通过多种机制来抑制宿主免疫系统从而逃避机体免疫系统的攻击，即免疫逃逸机制[1]。
而免疫检查点可以调节机体的免疫系统，其中刺激性免疫检查点分子能够促进T细胞的活化，激活机体的免疫应答；而抑制性免疫检查点分子作为人体免疫系统的天然刹车，则用于抑制机体的免疫应答和防止自身免疫的发生[1]。总的来说，ICI可通过抑制免疫负调控因子、增强免疫细胞对肿瘤细胞表面抗原的识别能力等方式来激活机体免疫系统，从而实现对肿瘤细胞的清除，同时具有不良反应小和防止复发等优势。
图1. 肿瘤免疫逃逸机制[1]
When-irAE什么时间出现？
免疫治疗是通过增强T细胞的活性来增强机体免疫系统，从而杀死肿瘤细胞，因而不易导致肿瘤的突变和耐药现象的产生，但在临床使用过程中也存在一些因机体免疫系统过度应答而导致的不良反应，几乎所有器官和组织都会受到irAE的影响。其中皮肤、肠道、内分泌器官（甲状腺、脑垂体）、肝脏和肺受到的影响更为多见，大多数irAE仅为轻到中度并可逆，但也有约10%的重度irAE，如果不及时监测及处理甚至可能危及生命[2]。
另外，从发生时间来看，irAE可能发生于免疫治疗后的任一时间段，通常发生于初次治疗后的几周至几个月内。且既往Ⅲ期临床研究证明，CTLA-4抑制剂irAE发生率较高，3-4级irAE的发生率为10%-18%，而使用PD-1/PD-L1抑制剂则为7%-12%[3]。值得注意的是，接受免疫双药联合治疗的患者，比如PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂，患者出现irAE时间可能提前，症状亦可能加重，临床中需更加重视。
How-irAE该如何管理？
提前预防、评估个体情况、诊断是否为irAE、根据指南合理进行治疗等等都是有效管理irAE缺一不可的环节。
01
预防
了解irAE易感器官、临床表现等，识别相关风险因素。另外，对于irAE的预防，CSCO指南提出了特殊人群筛查的策略，其中，要特别警惕胸腺瘤患者[4]。临床研究显示，使用免疫治疗的胸腺瘤患者，3级以上irAE发生率为71%[5]。今年CSCO《免疫检查点抑制剂特殊人群应用专家共识》也就患有自身免疫性疾病、老年患者等特殊人群应用ICI提出了相关建议[4]。
02
评估
开始免疫治疗前，临床医生往往会对患者各个脏器进行基线检查，包括肿瘤标志物等实验室检查和肺部CT等影像学检查，以筛查与irAE相关的疾病并作为后续检查的参照，对患者进行irAE的相关科普、宣教。
03
诊断
治疗过程中，严密监测各种新发症状，针对性复查监测，并判断是否为irAE。irAE的诊断有时需与类似疾病做鉴别诊断，特别是免疫性肺炎的临床表现并不特异，CT表现非常多样，最常见的为机化性肺炎，也可以表现为间质性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、支气管炎和过敏性肺炎等。因此，临床需要与其他肺部疾病，特别是感染性疾病相鉴别[6]。
04
治疗
中国临床肿瘤学会（CSCO）颁布的ICI相关的毒性管理指南将毒性分为五个级别：G1（轻度毒性）、G2（中度毒性）、G3（重度毒性）、G4（危及生命的毒性）、G5（与毒性相关的死亡）[7]，临床中处理irAE时应结合指南根据毒性分级选择治疗策略。
毒性管理在很大程度上依赖于使用糖皮质激素，医生还可根据irAE的严重程度，判断免疫治疗是否需暂停或永久停用。临床上，对于G1的irAE，可不应用糖皮质激素，继续使用免疫治疗；G2则应先暂停免疫治疗，局部使用糖皮质激素，或全身应用糖皮质激素、口服泼尼松0.5-1mg/（kg·d），至症状缓解后继续使用免疫治疗；而G3的irAE，则需停用免疫治疗，住院进行全身糖皮质激素治疗，口服泼尼松或静脉应用甲基泼尼松龙，并可根据患者临床症状酌情加用其他免疫抑制剂，免疫治疗的应用需基于患者的风险/获益比讨论是否恢复；若达到G4及以上的irAE，则必须永久停用免疫治疗，立即进行专科对症处理[7]。
总结
免疫治疗目前正从晚期治疗向术后辅助治疗及术前新辅助治疗进军，从后线治疗前移至一线治疗，治疗人群甚至从驱动基因阴性患者逐步扩展至驱动基因阳性患者。随着ICI的广泛应用，irAE的发生将涉及更多人群，我们对irAE应该更加重视，掌握常见种类、分级、诊断及治疗管理方法，助力患者从免疫治疗中获得最大获益。
参考文献
[1] 邢续扬,王孝春,何伟.肿瘤免疫治疗及其药物研发进展[J].中国药科大学学报,2021,52(01):10-19.
[2] Champiat S, Lambotte O, Barreau E, et al. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):559-74.
[3] Naidoo J, Page DB, Li BT, et al. Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies. Ann Oncol. 2015 Dec;26(12):2375-91.
[4] 段建春,李梦侠,刘秀峰,等.免疫检查点抑制剂特殊人群应用专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2022,27(05):442-454.
[5] Portolés Hernández A,Blanco Clemente M,Escribano García D,e al.Checkpoint inhibitor-induced fulminant myocarditis,complete atrioventricular block and myasthenia gravis-a case report[J]. Cardiovasc Diagn Ther,2021,11(4):1013-1019.
[6] 倪军,张力.肿瘤免疫治疗相关不良反应研究进展[J].中华内科杂志,2021,60(01):84-89.
[7] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. (2021). 常见恶性肿瘤诊疗指南.
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